Wirkung von Cortisol

 

 

Cortisol entfaltet seine Wirkung hauptsächlich über Glucocorticoid-Rezeptoren und ist für die negative Rückkopplung verantwortlich: Es hemmt sowohl die Corticotropin-Releasing- Hormon (CRH) Sekretion auf Hypothalamusebene als auch die Adrenocorticotrope- Biosynthese über eine Hemmung der Pro-Opiumelanocortin (POMC) Transkription und Sekretion auf Hypophysenniveau. Seine Produktion und Freisetzung wird durch fein abgestimmte Regelkreise vom Zwischenhirn und der Hirnanhangsdrüse kontrolliert. Die Ausschüttung zeigt eine ausgeprägte Biorhythmik. Die höchsten Blutspiegel werden am frühen Vormittag erreicht, die niedrigsten zwischen Mitternacht und 4 Uhr nachts. Eine gesunde Nebenniere produziert pro Tag 15 – 60 mg Cortisol und 1-2 mg Corticosteron, ein Mineralocorticoid. In Stresssituationen können bis zu 240 mg Cortisol ausgeschüttet werden. Hohe Konzentrationen spielen eine wichtige Rolle bei der Bewältigung von (z.B. krankheitsverursachten) Stress durch den Körper. Sie wirken Entzündungsvorgängen entgegen und werden deshalb zur Behandlung gewisser chronischer Entzündungen (z.B. der primär chronischen Gelenkentzündung) eingesetzt. Hohe Glucocorticoidkonzentrationen beeinflussen außerdem die Leukozyten des peripheren Bluts, indem sie eine Granulocytose (Zunahme der neutrophilen Granulozyten), eine Lympho- und Eosinopenie (Abnahme der Lymphozyten, besonders der T-Lymphozyten, und der Eosinophilen) verursachen.

Zellulärer Wirkungsmechanismus des Cortisols
1. Intermediärstoffwechsel:

Cortison ist in mehrfacher Hinsicht ein Insulin-Antagonist:

  1. Insulin hemmt die hepatische Gluconeogenese, Cortisol stimuliert sie;
  2. Insulin senkt den Blutglucosespiegel, Cortisol erhöht ihn;
  3. Insulin stimuliert den Aufbau von Proteinen aus Aminosäuren, Cortisol fördert den Proteinabbau zu Aminosäuren (Proteolyse);
  4. Insulin hemmt die Lipolyse während Cortisol sie stimuliert.

 

Leber:
Gluconeogenese↑ (Induktion von PEP-CK, G6-Phosphatase, Verstärkung der Glucagon- und Katecholaminwirkung, Glykogensynthese und Speicherung↑.

 

Die Glucogenese ist im weitesten Sinne eine Umkehrung der Glykolyse, zur Glucosebildung aus Nicht-Kohlenhydratvorstufen z.B. aus Laktat, Di- und Tricarbonsäuren oder Glycerin. Dieser Vorgang findet hauptsächlich in der Leber und Niere statt. Cortisol fördert die Gluconeogenese und stabilisiert während Hungerperioden den Blutglucosespiegel. Dies gewährleistet die Funktion des zentralen Nervensystems, das von der Blutglucose abhängig ist. Ausgangsstoffe für die Gluconeogenese, wie Lactat, Pyruvat, Oxalacetat etc. sind in der Leber nur in limitierten Mengen vorhanden und müssen daher erst aus anderen Quellen zur Verfügung gestellt werden. Muskelprotein stellt einen großen Pool an Aminosäuren dar, aus denen bei Hunger Glucose synthetisiert werden kann. Cortisol induziert in Muskelzellen Gene für Proteasen, die einen Teil der Muskelproteine hydrolysieren und die Aminosäuren über die Blutbahn der Leber zur Verfügung stellen. In der Leber fördert Cortisol die Expression von

Aminosäure, metabolisierender Enzyme, vor allem von Transaminasen, der Serindehydratase, der Tryptophan-Oxidase und viele mehr. Besonders gut untersucht ist die Reaktion des Gens der Tyrosin-Transaminase auf die Wirkung von Cortisol.

Die aus den Aminosäuren gebildeten a-Ketosäuren (Pyruvat, a-Ketoglutarat) werden über Oxalacetat in die Gluconeogenese geschleust. Die Leber speichert einen Teil der gewonnenen Glucose als Glykogen, ein anderer Teil wird durch Glucose-6-phosphatase dephosphoryliert und kann danach ins Blut abgegeben werden. Die Blutglucose versorgt das ZNS. Andere Organe decken ihren Bedarf an Energie (ATP) aus der Verwertung von Ketonkörpern, die aus Fettsäuren unter Cortisol-Einfluss gebildet werden. Damit die (wertvolle) Glucose von der Muskulatur und von Fettgewebszellen nicht verbraucht werden kann, wird unter Cortisol die Glucoseaufnahme in diese Zellen spezifisch gehemmt.

 

Fettgewebe:
Lipolyse (Verstärkung der Katecholamin- und Glucagonwirkung) → freie Fettsäuren↑, Glucose- Verbrauch↑ → bei high-dose sekundäre Hyperinsulinämie → Zunahme der (zentralen) Fettspeicher

 

Cortisol aktiviert in Adipocyten die hormonsensitive Lipase die, aus dem Triacylglycerin-Depot, Fettsäuren freisetzt. Freie Fettsäuren können begrenzt von Zellen aufgenommen und metabolisiert werden. Größere Mengen an Fettsäuren werden im Hungerzustand jedoch von der Leber abgebaut und in Ketonkörpern umgewandelt. Ketonkörper, besonders ß-Hydroxybutyrat, ist gut löslich und kann das Vielfache des Normalen Wertes im Blut erreichen. Ketonkörper sind hervorragend für die oxidative Phosphorylierung und ATP-Gewinnung geeignet. Selbst das Gehirn kann sich nach mehreren Hungertagen an die Verwertung von Ketonkörpern adaptieren und bis zu 50 % seines Energiebedarfs aus ß-Hydroxybuttersäure decken. Durch Mobilisierung der Fettreserven kann viel Glucose (und letzten Endes Protein) eingespart werden.

 

Muskel:
Glucoseaufnahme und -verbrauch↓, Protein↓(Synthese↓, Abbau↑) → Aminosäuren zur Leber.

 

In Muskelzellen werden z.B. Gene, die für Proteasen codieren, aktiviert. Proteasen bauen die Muskelproteine ab und die freigesetzten Aminosäuren gelangen über die Blutbahn zur Leber. In der Leber werden Aminosäure-metabolisierende Schrittmacherenzyme (Transaminasen), gluconeogenetische Schrittmacherenzyme sowie die Glykogen-Synthase induziert. Somit kann die Leber Glucose und Glykogen aus Aminosäuren synthetisieren und den Blutglucosespiegel auch während langanhaltender Hungerperioden stabilisieren.

Um einen unnötigen Verbrauch von Glucose zu unterbinden wird die Aufnahme von Glucose für die Muskelzellen durch Cortison gehemmt. Darüber hinaus wird die Proteinsynthese gehemmt und der Proteinabbau gefördert.

Durch die Gewebeabbauende Wirkung der Glukokortikosteroide erhöt sich die Ausscheidung von Harnstoff. Da der Stickstoff (N) von Proteinen, Aminosäuren und Nukleotide u.a. in Form anderer N-haltiger Stoffe mit der Niere ausgeschieden werden. Dieses geschieht größtenteils als Harnstoff aber auch über NH4+, Kreatin oder Harnsäure. Die Harnsäure spielt zwar eine untergeordnete Rolle ist aber bei der Bildung von Nierensteinen mitbeteiligt da sie schlecht wasserlöslich ist. Darüber hinaus kann ein zu hoher Harnsäurespiegel im Blut zu Gicht führen.

 

2. Niere:
Na+/Wasser-Ausscheidung↑.

Proximaler Nierentubulus: GFR↑, renaler Plasmafluss↑, Vasopressin-Synthese↓ →Na+/Wasser-Ausscheidung↑

 

Die Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ist das von allen Glomeruli pro Zeiteinheit filtrierte Volumen. Sie beträgt je nach Indikatorsubstanz 120 -145 ml/min. Das von einem Glomerulum pro Zeiteinheit filtrierte Volumen (SNGFR) beträgt zwischen 30 -50 nl/min.

Die Konstanthaltung der SNGFR wird über den tubulo-glomerulären Feedback geregelt:

Bei gesteigerter Filtration kann nicht mehr genügend NaCl rückresorbiert werden dadurch steigt die NaCl-Konzentration an der Macula densa (frühdistaler Tubulus) weiter wird die vas afferens durch einen unbekannten Reiz verengt.

Der Renaler Blut- bzw. Plasmafluss und die GFR sind unabhängig von der nervalen Versorgung, d.h. sie unterliegen einer Autoregulation. Bei Erhöhung des arteriellen Mitteldrucks verengen sich Aa. radiatae und vasa afferentia, sodass Pcap etwa konstant bleibt (zwischen 80 und 180 mmHg Blutdruck).

Die Autoregulation gewährleistet einen Schutz der glomerulären Kapillarschlingen vor zu hohen Blutdruckwerten und eine ausreichende glomeruläre Filtration auch bei Blutdruckabfall. Sie kommt zustande durch den Bayliss-Effekt und Substanzen, welche die Strömungswiderstände an vas afferens und vas efferens modulieren.

Die Vasopressin-Synthese (Adiuretin, ADH) wird durch die erhöte Glukokortikosteroideinwirkung gehemmt. Adiuretin stimuliert die Harnkonzentrierung in der Niere, dabei erhöht es die Wasserpermeabilität in den distalen Tubuli und den Sammelrohren. Wodurch sich die Rückresorptionsrate von Wasser steigert. Die Nieren stellen durch ADH gesteuert die Osmolarität der Extrazellulärflüssigkeit (EZF) auf Normwerte ein. Bei hypotoner Hyperhydratation wird ein hypotoner Harn abgegeben (Wasserdiurese; ADH-Spiegelniedrig), bei hypertoner Dehydratation ein hypertoner Harn (Antidiurese; ADH-Spiegel hoch). Blutdruckanstieg (Pressorezeptoren!) und Alkohol hemmen die ADH-Ausschüttung und führen zur Diurese. Dagegen erhöhen Nikotin, Morphin, Barbiturate und Äther die ADH-Ausschüttung und führen zur Antidiurese.

 

3. Kreislauf-Aktivierung:
HMV↑, RR↑
Herz: Anzahl, Affinität der b-adrenergen Rezeptoren↑ →Kontraktilität↑, HF↑.
Gefäße: Permissiver Effekt auf konstriktorische Wirkung von Angiotensin II und Katecholaminen.

 

Hier führen die Glukokortikosteroide zu einer Verstärkung der Herzkraft und zu einer peripheren Gefäßkonstriktion, was zu einem erhöhten Blutdruck und Herzfrequenz führt. Beides geschieht durch eine Verstärkung der Katecholaminwirkung.

Darüber hinaus erhöht sich die Produktion von Adrenalin und Noradrenalin unter dem Einfluss von Glukokortikosteroide. Dieses kann beeinflussend auf die Reninfreisetzung (Angiotensin II) wirken, da selbe ß-adrenerg beeinflussbar sind. Angiotensin II ist die stärkste vasokonstriktorische Substanz des Organismus und wirkt direkt an den Arteriolen.

 

4. Bindegewebe- und Knorpelabbau, Wachstumsverzögerung
Fibroblasten: Kollagen↓, GAG-Produktion↓→ Bindegewebestruktur und Wundheilung↓;
Proliferation und Chemotaxis↓ (Cytokinantwort↓).
Insgesamt: Längenwachstum↓ (Somatomedin C-Wirkung↓), Knorpelschwund.

 

In Fibroblasten hemmen Glucocorticoide die Bildung von Kollagen und Glucosaminoglykanen durch Hemmung der Transkription der Gene für Kollagen sowie für die wichtigen Enzyme Kollagengalaktosyltransferase und –hydroxylase, was zu Wundheilungsstörungen führen kann (Löffler, Petrides 1989).

 

5. Knochenabbau und Senkung des Calcium-Spiegels
Osteoblasten: Knochenabbau↑, Knochenaufbau↓, Osteocalzinproduktion↓ (Aufhebung der Vitamin D-Wirkung).
Niere: Calcium/Phosphat-Ausscheidung↑
Darm: Calcium-Absorption und -Transport↓ (Vitamin D wirkt als Antagonist).
Schilddrüse: Parathormon↑, Calcitonin↓ (wg. Ca2+↓).
Insgesamt: Direkte Verhinderung von Knochenaufbau, indirekte Verstärkung des Knochenabbaus.

 

Ähnliche Wirkung wie bei der Kollagenbildung treten am Knochen auf, wo u.a. eine Hemmung der Osteocalcinsynthese beobachtet wird. Die Glucocorticoide stimulieren die knochenresorbierende Aktivität von Makrophagen, den Vorläufern der Osteoclasten was ein Grund für eine auftretende Osteoporose sein könnte.

Durch die Abbauprozesse bedingten erhöten Calcium- und Phosphatspiegelspiegel im Blutplasma, wird sich wahrscheinlich in der ersten Phase die Calcitoninfreisetzung stimuliert.

Durch die vermehrte Bildung des Hormons Calcitonin (Thyreocalcitonin) bei erhöhtem Plasmacalciumspiegels ergibt sich eine Hemmung der Knochenresorption, -abbauprozesse, Calciumfreisetzung und Osteoclastentätigkeit. Darüber hinaus führt der erhöte Calciumspiegel zu einer vermehrten Ausscheidung von Calcium und Phosphat über die Nieren. Was zu einem raschen Absinken des Plasmacalciumspiegels ggf. innerhalb von 30 Minuten führt.

Doch ungünstiger weise ist die Calcium-Absorption und der Calcium-Transport durch Glucocorticoide im Darm herabgesetzt, durch den nun herabgesetzten Calciumsspiegel im Blutplasma erhöht sich die Bildung des Nebenschilddrüsenhormons Parathormon. Welches zu einer zusätzlichen Förderung des Calciumsstoffwechsels von Knochen und Nieren sowie die Biosynthese des Vitamin-D führt.

Da Calcitonin als direkter Antagonist zu dem Parathormon wirkt, sollte ab jetzt eine Herabsetzung der Calcitoninbildung erfolgen.

 

6. Immunsuppression
Zellverteilung: Neutrophile↑ (geringere Adhärenz an Endothelien Þ Emigration↓, Freisetzung aus dem Knochenmark↑), Eosinophile↓, Lymphozyten↓ (TH↓ > TS↓ > B↓, Abnahme durch Umverteilung in extravasale Räume), Monozyten↓→ Abwehrzellen am Infektionsort↓.
Antigenstimulierte T-Zellen: y-Interferon-Produktion↓ (Makrophagen-aktivierender-Faktor)→ geringere Synthese von Fy-Rezeptoren im Makrophagen (für die IG-Erkennung notwendig); Proliferation von Makrophagen, Granulozyten und NK-Zellen↓(CSF-Wirkung↓). Interleukin-2-Produktion↓ (T-cell-growth-factor) → T-Zell-Klonierung↓.
Makrophagen: Interleukin-1-Synthese (Lymphocyte-activation-factor = endogenous pyrogen) → T-Zell-Aktivierung↓, Fieber↓. Migration-inhibiting-factor (aus Lymphozyten) Wirkung↓→ Makrophagen wandern vom Infektionsort ab.
B-Lymphozyten: Aktivierung↓, sonst geringe Wirkung.

Cortisol hemmt sehr effektiv immunologische Vorgänge.

 

Synthetische Cortisolderivate (Dexamethason, Triamcinolon) werden deshalb auch dann therapeutisch eingesetzt, wenn überschießende Abwehraktivitäten des Immunsystems zu einer Schädigung des Organismus führen könnten. Gefürchtet sind gegen eigene Organ gerichtete Autoimmunreaktionen, wie z.B. gegen ß-Zellen des Pankreas beim juvenilen Diabetes mellitus.

Cortisolderivate werden auch bei allergischen Reaktionen therapeutisch eingesetzt. Für das Funktionieren des Immunsystems müssen antigeninduzierte Differenzierungs- und Proliferierungs-Schritte von T- und B-Zell-Vorstufen eingeleitet werden. Beispielsweise wird eine B-Zelle durch spezifischen Kontakt mit einer T-Helferzelle zur Differenzierung, zu einer reifen Plasmazelle aktiviert, die anschließend sich stark vermehrt und große Mengen an Antikörpern sezerniert. Bei diesem Schritt werden in den T-Helferzellen Interleukingene induziert und Interleukinmoleküle produziert. Interleukine regen die Plasmazellen zur raschen Vermehrung an, die dann große Mengen an Antikörpern produzieren.

Cortisol unterbindet die Proliferation von T- und B-Zellen. Man dachte lange Zeit, dass der Cortisolrezeptor in B-Zellen an postulierte Silencer-Elemente von Interleukingenen bindet und dadurch die Expression der Interleukingene unterdrückt. Mittlerweile wurden mehrere Interleukingene kloniert und sequenziert. Erstaunlicherweise wurden jedoch bei keinem Regulationselemente gefunden, die auf Cortisol vermittelte Signale reagieren, Statt dessen wurden bei Interleukingenen Elemente entdeckt, die den Transkriptionsfaktor NF-kappa-B binden.

Wie also bewirkt Cortisol die Unterdrückung der B-Zell-Reifung?

NF-kappa-B liegt im Cytosol der B-Zelle als dimeres Protein vor, bestehend aus dem NF-kappa-B selbst und seinem Inhibitor I-kappa-B. I-kappa-B verhindert das Eindringen von NF-kappa-B in den Zellkern und die Aktivierung von Interleukingenen. Findet ein Kontakt der B-Zelle mit einer T-Helferzelle statt, so wird über den T-Zell-Rezeptor eine Signalkaskade ausgelöst, ähnlich wie wir dies von membranständigen Hormonrezeptoren bereits kennen. Infolge dieser Signalkaskade wird eine Proteinkinase aktiviert, die den Inhibitor des NF-kappa-B, nämlich I-kappa-B, phosphoryliert. Dieses Phosphat dient als Signal für den proteolytischen Abbau des Inhibitors, worauf der Transkriptionsfaktor NF-kappa-B freigesetzt wird und die Kernmembran passieren kann. Danach führt die Bindung von NF-kappa-B an den Enhancer zur Induktion der Interleukingene und zur Produktion großer Mengen an Interleukinen. Cortisol hingegen aktiviert das Gen für I-kappa-B und führt zur Bildung einer großen Zahl von NF-kappa-B-Inhibitoren im Cytosol. Diese verhindern, dass ein NF-kappa-B-Molekül nach Aktivierung durch den T-Zell-Rezeptor in den Zellkern wandert und die Interleukingene induziert.

Cortisol interferiert also mit der induzierten Interleukinsynthese und verhindert dadurch die Reifung der B-Zellen zu reifen Plasmazellen und deren Vermehrung. Die Antigen induzierte Immunantwort bleibt aus.

 

7. Antiphlogistische Wirkung
Inhibition der Phospholipase A2  durch Induktion von Macrocortin/Lipocortin → Arachidonsäure-Freisetzung↓→ Prostaglandine↓ (→ Vasodilatation↓), Leukotriene↓ (→neutrophile Chemotaxis und Adhärenz↓, slow-reacting-substance-of-anaphylaxis↓ in Makrophagen und Basophilen). Reprimierung der Cyclooxygenase-2 → Prostaglandine↓, Thromboxane↓ (→ thrombotischer Verschluß bei Entzündungen↓).
Histaminproduktion↓in Mastzellen, Bradykinin↓.
Plasminogen-Aktivator↓ in Makrophagen ↓ Fibrinolyse↓, Proteolyse → Gewebsschädigung, Blutungen.
Insgesamt: Stärkere Wirkung als non-steroidale Antiphlogistika.

 

Glucocorticoid-Nebenwirkungen bei Langzeittherapie (iatrogenes Cushing-Syndrom). Die Nebenwirkungen sind zahlreich und besonders häufig bei alten Menschen, zahlreichen Vorerkrankungen und Ernährungsfehlern.

  1. Gewichtszunahme, vor allem zentral (Mondgesicht, Büffelbuckel),
  2. Hautbrüchigkeit: Hämatome, Hautrisse, Wundheilungsstörungen,
  3. Myopathie: Muskelabbau, Schwächegefühl,
  4. Osteoporose: Frakturanfälligkeit,
  5. Wachstumsverzögerung,
  6. Mentale Veränderungen: Launigkeit, Depressionen, Schizophrenie, Suizidalität,
  7. Infektionsanfälligkeit -> opportune Infektionen,
  8. Suppression der CRH-Produktion nach Absetzen der Therapie.
 
           

 

 

Praxis für Naturheilkunde Physio- und Osteopathie

Oliver Geck
Kristiansandstr. 141
48159 Münster
Kinderhaus


Tel.: 0251 - 922 60 552

Impressum